Die ersten bekannten Bewohner waren die Illyrer, deren Spuren in Form von Festungsanlagen noch heute zu finden sind. Später kamen die Griechen, die die Insel als Melita kannten und sie als wichtigen Ankerplatz nutzten. Die berühmteste Legende, die mit Mljet verbunden ist, ist die des Odysseus, der hier nach seinem Schiffbruch sieben Jahre von der Nymphe Kalypso gefangen gehalten worden sein soll, was der Odysseushöhle ihren Namen gab.
Im 1. Jahrhundert v. Chr. wurde Mljet Teil des Römischen Reiches. Zeugnisse dieser Zeit sind die Ruinen eines römischen Palastes in Polace, die zu den besterhaltenen römischen Bauwerken an der Adria zählen. Im Mittelalter spielte die Insel eine wichtige Rolle für die Benediktinermönche, die im 12. Jahrhundert das Kloster auf der Insel Sveta Marija im Großen See gründeten. Dieses Kloster wurde zu einem bedeutenden kulturellen und spirituellen Zentrum und prägte das Leben auf der Insel über Jahrhunderte.
Die strategische Lage Mljets führte dazu, dass sie im Laufe der Jahrhunderte unter der Herrschaft verschiedener Mächte stand, darunter Venedig, die Habsburger und Frankreich, bevor sie Teil Jugoslawiens und schließlich des unabhängigen Kroatiens wurde. Diese wechselvolle Geschichte hat eine eigene kulturelle Identität geformt, die sich in den Traditionen, der Architektur und der Lebensweise der Inselbewohner zeigt. Der Nationalparkstatus, der 1960 verliehen wurde, schützt die Natur und das kulturelle Erbe der Insel.