Die Geschichte von Nisyros hängt eng mit ihrem Vulkan zusammen, der die Landschaft und das Leben der Inselbewohner seit Jahrtausenden prägt. Schon in der Antike war die Insel besiedelt, wie die Mauern von Palaiokastro, der antiken Akropolis oberhalb von Mandraki, belegen. Diese massiven Befestigungen aus schwarzem Vulkangestein belegen die strategische Bedeutung der Insel in der Antike und vermitteln Einblick in die frühe Geschichte.
Im Laufe der Jahrhunderte stand Nisyros unter der Herrschaft verschiedener Mächte, darunter die Römer, Byzantiner, Johanniter-Ritter, Osmanen und Italiener, bevor sie 1948 schließlich Teil Griechenlands wurde. Jede dieser Epochen hat ihre Spuren auf der Insel hinterlassen, sei es in der Architektur, den Bräuchen oder der Religion. Das Kloster Panagia Spiliani in Mandraki, das in eine Höhle gebaut wurde, ist ein Beispiel byzantinischer und mittelalterlicher Sakralarchitektur und ein Zentrum des religiösen Lebens.
Die Kultur von Nisyros ist in den Traditionen der Ägäis verwurzelt und vom Vulkan beeinflusst. Die Menschen leben im Einklang mit der Natur, und viele Bräuche und Feste sind mit dem Zyklus des Jahres und religiösen Feiertagen verbunden. Die Nisyrianer sind gastfreundlich, und Besucher werden oft in die lokalen Rituale und Feierlichkeiten einbezogen, was Einblick in das Inselleben ermöglicht.