Ursprünglich eine griechische Siedlung, erlangte Pergamon seine größte Blütezeit im 3. und 2. Jahrhundert v. Chr. unter der Herrschaft der Attaliden-Dynastie. Diese Könige verwandelten Pergamon in ein mächtiges und kultiviertes Reich, das als Zentrum der hellenistischen Welt galt. Sie bauten die Akropolis, die mit Tempeln, dem steilsten Theater der Antike und der zweitgrößten Bibliothek der damaligen Welt ausgestattet war, die nur von Alexandria übertroffen wurde.
Die Bibliothek Pergamons umfasste angeblich 200.000 Schriftrollen. Als die Ägypter den Export von Papyrus blockierten, um die Konkurrenz zu schwächen, erfanden die Pergamenier das Pergament (nach der Stadt benannt), ein haltbareres und vielseitigeres Schreibmaterial. Auch das Asklepieion, ein berühmtes Heiligtum des Heilgottes Asklepios, spielte eine zentrale Rolle. Hier heilte man durch Wasser, Schlamm und Traumdeutung, und zugleich war es eine bedeutende medizinische Schule, an der der berühmte Arzt Galen wirkte und die Grundlagen der westlichen Medizin legte.
Nach dem Ende der Attaliden-Dynastie fiel Pergamon an das Römische Reich und behielt auch unter römischer Herrschaft seine Bedeutung als wichtiges regionales Zentrum. Später wurde es Teil des Byzantinischen Reiches und erlebte eine Phase des Niedergangs, bevor es schließlich unter osmanische Herrschaft gelangte. Erhalten sind hellenistische Bauten, römische Ergänzungen und byzantinische Kirchen.